A Red Dead Redemption 2 az utolsó vadnyugati banditák korába, 1899-be repít vissza minket, ahol megismerhetjük Dutch Van der Linde bandájának történetét. A játék egy előzménysztori, az első Redemption játék előtti eseményeket dolgozza fel, és nagyszerű lehetőséget ad arra, hogy interaktívan megismerjük a mitikus vadnyugati zsiványok életét.
Főhősünk Arthur Morgan, a banda egy eddig ismeretlen tagja, akinek a bőrén keresztül a banda utolsó időszakát ismerjük majd meg. Ő az egyetlen irányítható hős, a GTA V-ben bemutatott több karakteres megoldást ezúttal nem implementálták a fejlesztők.
A törtnetbe ott kapcsolódunk be, amikor egy rablás rosszul sül el Blackwater városkában, és emiatt az egész banda menekülni kényszerül a törvény egyre erősebb és népesebb őrei elől. A csapat folyamatosan mozgásban lesz, és bár körözés alatt állnak, tovább rabolnak és fosztogatnak. A legfontosabb küldetések alatt több alternatív opció közül választhatjuk majd a szerintünk leghatékonyabb megoldást.
Nagyon sok régi ismerős szereplőt láthatunk majd viszont, beleértve magát Dutch-ot, az előző Red Dead játék főhősét, John Marstont, Bill Williamsont, Uncle-t, Javier Escuella-t és Abigail Marstont.
A készítők úgy építették fel a történetet, hogy különleges élményt nyújtson azoknak, akik játszottak a 2010-ben megjelent első Red Dead Redemption-nel, de azoknak is hiánytalan élményt nyújtson, akik az RDR2-vel kapcsolódnak be a sorozatba, így nem szükséges az előző játék eseményeinek ismerete.
A fejlesztők elmondása szerint a sztori a hűségre és a becsületre épül. A játék a realitásra törekszik, és Arthur szemével egyszerre ismerjük majd meg az egyéni történetét és az egész bandáét.